近日，我校基础医学与临床药学学院赵灵之、彭娟娟团队在美国科学促进会（AAAS）出版的期刊Science Advances（影响因子12.804）发表最新研究成果——MTH1 Inhibitor Amplifies the Lethality of Reactive Oxygen Species to Tumor in Photodynamic Therapy。第一通讯单位为中国药科大学，我校赵灵之研究员与博士研究生李君耀为本文共同第一作者，赵灵之研究员、彭娟娟研究员与新加坡南洋理工大学赵彦利教授为共同通讯作者。
该研究将MTH1的小分子抑制剂TH588作为化疗药物，与光敏剂Ce6共同负载于纳米载体中，实施化疗与光动力学疗法（PDT）的联合治疗。通过两者的协同作用，在乏氧的实体瘤中获得了更佳的治疗效果。
PDT是一种临床癌症疗法。该疗法利用特定波长的光激发位于肿瘤部位的光敏剂，将低反应活性的氧气转化为高活性的单线态氧，产生的活性氧（ROS）可对细胞内的生物分子造成氧化损伤，从而将癌细胞杀死。PDT可以利用光照精确调控治疗区域，因此可以针对病灶进行高选择性的治疗。由于肿瘤的代谢旺盛，血供不足等原因，导致肿瘤组织具有乏氧微环境。作为一种依赖氧气进行治疗的手段，这一天然缺陷限制了PDT的疗效。ROS对癌细胞造成损伤的机制之一是氧化dNTP池中的核苷酸，被氧化的核苷酸会“渗透”进DNA中，引起DNA错配，继而诱发凋亡。焦磷酸酶MutT homolog 1（MTH1）可以水解并清除癌细胞中的氧化核苷酸，避免其参与DNA合成，从而对抗ROS导致的凋亡。MTH1是癌细胞抵抗氧化损伤的关键蛋白，而在正常细胞中为非必需蛋白，因此可以作为癌症治疗的靶点。此前曾有报道利用MTH1的一系列小分子抑制剂作为化疗药物。
针对乏氧微环境限制PDT疗效的问题，传统的解决方法是设计氧气载体随光敏剂一同递送入肿瘤，以提供额外的“弹药”，然而治疗中产生的过量单线态氧可能会对瘤周组织造成伤害。要在不产生额外ROS的前提下改善PDT对乏氧肿瘤的疗效，也可另辟蹊径，设法提高ROS对肿瘤的杀伤效率。作为MTH1的抑制剂，TH588可以作为PDT的增敏剂，癌细胞经TH588敏化后，产生的ROS可以氧化dNTP池中的鸟嘌呤核苷酸，生成的8-氧鸟嘌呤核苷酸能够引发DNA错配，进而诱导癌细胞凋亡。细胞实验结果表明，二者的联合治疗在各种不同的癌细胞株都体现出协同效应，其凋亡率相比单纯的化疗或PDT都有显著提高。在实施联合治疗处理后，癌细胞的核DNA与线粒体DNA中都可以检测到明显的错配。凋亡与抗凋亡蛋白的表达结果验证了其通过p53介导的凋亡通路导致细胞凋亡的机理。动物实验的结果证实，联合治疗可以更有效地利用乏氧的实体肿瘤内有限的氧气，明显改善PDT的疗效。
MTH1抑制剂与PDT的肿瘤联合治疗并非将不同的治疗方法进行简单堆砌，而是将两者的优势进行有机的结合。TH588抑制了癌细胞对ROS的防御能力，而PDT中产生的大量ROS可以更高效地诱发凋亡，从而发挥了协同效应，即便在乏氧的肿瘤微环境中也能获得更佳的疗效。这一研究成果改善了光动力学疗法的疗效，为设计癌症联合治疗提供了新的思路。
该研究获得了国家自然科学基金青年项目（81702998、81701766）以及新加坡国家研究基金会基金（NRF-NRFI2018-03）新加坡科技研究局AME IRG基金（A1883c0005）等的资助。
原文链接：https://advances.sciencemag.org/content/6/10/eaaz0575
（供稿单位：基础医学与临床药学学院，撰写人：赵灵之）