近日，共识一流期刊Cell Host & Microbe在线发表了我校药学院郝海平/郑啸团队在“脑肠轴”代谢调控与抑郁症干预方面的最新研究成果：A Gpr35-tuned gut microbe-brain metabolic axis regulates depressive-like behavior。药学院硕士生成泠莎、吴浩千，博士生蔡晓莹、张尤颖为本文的共同第一作者；我校药学院郝海平教授、郑啸教授与东南大学袁勇贵教授、张学丽副主任药师为共同通讯作者，中国药科大学为论文第一通讯单位。
抑郁症发病机制复杂，涉及心理、遗传、和环境因素的复杂相互作用。该研究工作聚焦于抑郁症的遗传-环境互作机制，从肠-脑代谢信号调控与传递角度揭示抑郁症的系统病机与潜在干预策略。G蛋白偶联受体35（Gpr35）是一种主要表达于肠道上皮细胞的孤儿受体，流行病学研究表明其基因突变与炎症性肠病风险密切相关，但鲜有报道关注其在肠脑对话中的作用。与早期自闭症和智力障碍患者中Gpr35发生遗传变异的报道一致，郝海平/郑啸研究团队发现抑郁小鼠模型中一致出现肠道Gpr35表达的选择性下调，进一步通过全身性以及肠上皮细胞、迷走神经特异性Gpr35敲除小鼠行为学评价确证肠上皮细胞Gpr35缺失可诱导抑郁样行为。脑部生化指标分析提示肠上皮细胞Gpr35缺陷明显降低伏隔阂等脑区的神经可塑性，表现为树突棘密度下降和突触传递相关基因的表达异常。
为了探索肠道Gpr35突变诱导脑与行为异常的远程调节机制，该团队通过代谢组学分析发现伏隔阂等关键脑区中微生物来源的色氨酸代谢物发生重构，尤其是吲哚甲醛（IAld）的减少和吲哚-3-乳酸（ILA）的增多；基于前期建立的代谢组-微生物组时空关联策略及单菌定植筛选，团队进一步发现Parabacteroides distasonis可诱导抑郁样行为并诱导IAld与ILA比例的失衡。研究团队进一步发现灌胃补充ILA可诱导抑郁样行为，而补充IAld则明显改善慢性应激小鼠及肠上皮Gpr35缺陷小鼠的抑郁样行为；比较转录组学分析表明其差异作用机制富集于突触传递与神经可塑性相关因子，且与敲除小鼠脑区变化一致。最后，团队通过临床合作研究证实在抑郁症患者中血清IAld水平显著降低，粪便中Parabacteroides distasonis丰度升高，且二者均与抑郁量表评分密切相关，为拓展抑郁症的外周生物标志物及潜在药物干预途径提供了科学依据。该研究首次报道肠上皮细胞Gpr35调控菌群色氨酸代谢平衡进而参与抑郁行为发生的作用与机制，并发现补充活性代谢产物吲哚-3-甲醛可有效改善精神应激或基因突变小鼠的抑郁样行为。
该研究工作受到国家重点研发计划、国家自然科学基金创新研究群体项目、国家高层次青年人才计划、中国药科大学兴药学者计划等资助，得到多靶标天然药物全国重点实验室及江苏省药物代谢动力学重点实验室等平台的大力支持。
原文链接: https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(23)00504-8
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（供稿单位：药学院，撰写人：刘华，审稿人：黄欣、郑诗翌）