近日，我校理学院张晓进教授团队在国际权威期刊Angewandte Chemie International Edition（IF:16.1）上发表了题为“A small-molecule inhibitor of factor inhibiting HIF binding to a tyrosine-flip pocket for the treatment of obesity”的最新研究成果，并被选为封底文章亮点报道。中国药科大学张晓进教授和牛津大学化学系Christopher J. Schofield教授为本文的通讯作者，2024届博士毕业生、博士后伍悦为本文的第一作者，中国药科大学为本文第一通讯单位。
肥胖已成为全球日益严重的健康问题。尽管GLP-1受体激动剂在治疗肥胖方面显示出显著疗效，但其仍存在抑制食欲、停药后反弹及肌肉流失等问题。因此，针对这一复杂病症，亟需开发新的治疗手段。细胞氧感受器——缺氧诱导因子（HIF）抑制因子（factor inhibiting HIF, FIH）为JmjC家族的Fe(II)/2OG依赖的双加氧酶，可催化HIF-α等底物蛋白特定天冬酰胺残基的羟基化，负调控HIF的转录活性。研究表明，FIH对细胞能量代谢和脂质代谢具有重要调控作用，FIH基因敲除可抵御高脂饮食所致的肥胖和脂肪肝。然而，由于FIH的2OG结合口袋相对狭窄，FIH小分子抑制剂的开发面临巨大挑战。
张晓进教授团队通过SPE-MS法筛选获得新型FIH抑制剂，采用结构生物学技术发现了配体结合诱导的Tyr102侧链构象翻转而形成的全新口袋（Tyr102-flip pocket），为选择性FIH抑制剂的开发奠定了结构基础。研究人员通过结构优化获得了体内有效的选择性FIH小分子抑制剂ZG-2291，其可诱导Tyr102构象翻转并同时占据2OG口袋及Tyr102-flip口袋，该独特作用模式使ZG-2291展现出FIH高抑制活性及对其他Fe(II)/2OG加氧酶的选择性。ZG-2291可通过抑制FIH，特异性激活HIF下游EGLN3基因，并激活PPARα/γ - PCG-1α通路，上调UCP1等肥胖及脂代谢相关基因表达，显著减轻ob/ob小鼠体重，且不影响饮食摄入，同时对相关代谢紊乱也表现出显著改善作用。此外，张晓进教授团队还围绕ZG-2291开展了进一步成药性结构优化和全面的临床前研究，成功获得FIH抑制剂临床前候选化合物（PCC）。该候选化合物在10 mpk口服剂量下表现出与上市药物司美格鲁肽相当的抗肥胖药效以及与瑞司美替罗（Resmetirom）相当的抗NAFLD/NASH药效，且具有良好药动学性质及安全性，为肥胖、NAFLD/NASH等脂肪代谢性疾病的治疗提供潜在新靶标候选药物分子。
图：FIH小分子抑制剂ZG-2291的化学结构及其与靶标的结合模式
该研究工作得到国家自然科学基金优秀青年基金项目、国家自然科学基金面上项目、江苏省杰出青年基金、中国药科大学兴药学者计划、江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室等资助。
文章链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202410438
（供稿单位：理学院，撰写人：曾含清，审稿人：刘帆）