近日，权威期刊Proceedings of the National Academy of Sciences of the U. S. A. （IF: 12.779）在线发表我校药物科学研究院刘潇璇教授团队与法国国家科学研究院-马赛跨学科纳米研究中心彭玲研究员团队合作的最新研究成果：Cargo-selective and adaptive delivery of nucleic acid therapeutics by bola-amphiphilic dendrimers。我校药物科学研究院博士后陈家轩（我校与法国艾克斯-马赛大学联合培养博士）和博士后朱丹丹为本文共同第一作者。我校药物科学研究院刘潇璇教授和法国国家科学研究中心-马赛跨学科纳米研究中心彭玲研究员为本文共同通讯作者。主要合作者还包括我校药物科学研究院张灿教授、法国健康与医学研究院马赛癌症研究中心Juan Iovanna研究员、意大利里雅斯特大学和波兰罗兹大学的Sabrina Pricl教授。
核酸药物(nucleic acid therapeutics)可以从基因水平调控各种疾病的致病靶标，包括传统意义上“不可成药”的靶标，以实现对疾病的精准治疗；同时，其还具有设计灵活简便、靶向特异性强、研发周期短、临床开发成功率高等优点，是一类极具发展前景的创新药物。然而, 核酸药物稳定性差、生物利用度较低，且在还面临靶组织富集和靶细胞高效转运等挑战，致使其成药性低。此外，不同类型的核酸药物的性质（大小、尺寸、构象等）千差万别、作用位点和机制各不相同，由此它们在体内输运过程中面临的挑战也不尽相同。因此，亟待开发一类安全、高效，且适用于不同类型核酸递送的载体平台技术，以突破核酸药物的成药性瓶颈，推进各类核酸药物的临床转化。
为攻克上述瓶颈问题，刘潇璇教授团队和彭玲研究员团队合作成功开发了一种基于bola型两亲性树形分子（bola-amphiphilic dendrimer）的载体平台, 通过调控树形分子的代数、核酸分子的大小以及bola树形分子与核酸分子之间多价协同作用，实现不同类型核酸药物（siRNA和DNA）选择性和适应性递送，用以精准治疗恶性肿瘤。研究发现，更高代数的bola树形分子bola8A能更有效地将大尺寸质粒DNA 压缩成更小的纳米复合物，显著提高了复合物在靶细胞的摄取，展现出更为优异的DNA转染活性；较低代数的bola树形分子bola4A则在有效保护短链siRNA分子的同时，能更高效地促进siRNA 的胞内释放，进而发挥强有力的基因沉默效果。与此同时, 基于该bola两亲性树形分子的核酸药物递送系统能携带核酸药物选择性富集在肿瘤组织，并在肿瘤细胞内ROS刺激下特异性地释放核酸，实现核酸药物在肿瘤细胞的靶向递送，并在宫颈癌和卵巢癌异种移植小鼠肿瘤模型、以及高侵袭性的黑色素瘤和三阴性乳腺癌转移模型中，均展现出可媲美商业化载体的核酸递送效率，精准调控致病基因的表达，发挥高效的抗肿瘤活性和抗肿瘤转移效果，具有极高的临床转化价值。本研究成果彰显了bola型两亲性树形分子作为按需定制核酸药物递送载体的巨大潜力，为推动新型选择性和适应性药物递送载体的开发奠定了研究基础，为生物材料的开发和疾病的精准治疗开辟了新的技术平台和思路。
该研究工作获得国家重点研发计划“政府间国际科技创新合作/港澳台科技创新合作”重点专项（No. 2018YFE0117800）、国家自然科学基金（No. 81701815）、多靶标天然药物全国重点实验室自主研究课题（No. SKLNMZZ202007）、欧盟地平线2020项目（No.814607）、中法“蔡元培”交流合作项目、中国留学基金委创新人才培养项目等资助。
文章链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2220787120
基于Bola型两亲性树形分子载体平台介导的选择性和适应性核酸药物输送的主要结果汇总
（供稿单位：药物科学研究院，撰写人：朱丹丹，审稿人：黄欣、郑诗翌）